Fragen und Antworten

Spricht man von Darmkrebs, so ist fast immer eine Krebserkrankung des Dick- oder Enddarms gemeint. Der Krebs geht dabei meist von der Darmschleimhaut aus. Wie es dazu kommt, daß normale Schleimhautzellen sich in Krebszellen verwandeln, ist noch nicht vollständig geklärt. Man weiß heute jedoch, daß neben äußeren Einflüssen (wie fetthaltiges Essen, Rauchen usw.) bestimmte Veränderungen des Erbgutes (Entartung oder Mutation) dafür verantwortlich sind. Diese werden mit zunehmendem Alter immer zahlreicher. Krebserkrankungen treten daher in höherem Lebensalter gehäuft auf. Neben Tumoren der Lunge und der Brust (Mamma-) respektive Prostata, ist der Dickdarmkrebs der 3. häufigste Krebs in Europa und USA.

Bösartige Tumore des Magendarmtraktes, die nicht den Dick-oder Enddarm betreffen, sind relativ selten in der Schweiz (ca. an 10. Stelle). Dabei sind vorallem entartete Schleimhautzellen der Speiseröhre und des Magens und weniger des Dünndarmes die Auslöser. Essgewohnheit und andere Umwelteinflüsse sind die wichtigsten Faktoren, die zur Entstehung führen. Gehäuftes Auftreten von Magenkarzinomen in Familien sind vorallem im Rahmen von erblichen Dickdarmkrebs (HNPCC) anzutreffen. Viel seltener treten gehäuft Magenkarzinome in Familien mit einer anderen Veränderung von Genen auf.

Während die meisten Tumoren auf der Entartung (Mutation) einiger weniger Zellen am Ort der Krebsentstehung selbst beruhen, können Mutationen in Zellen des Erbgutes bereits bei Geburt vorhanden sein. Eine solche Veränderung bezeichnet man als Keimbahnmutation. Dies bedeutet, daß neben allen Körperzellen auch die Keimzellen betroffen sind und diese Veränderung somit an die Nachkommen vererbt werden kann. Während wahrscheinlich die meisten dieser Erbgut-Mutationen nie entdeckt werden, kann bei einer Mutation in bestimmten Bereichen des Erbgutes (in bestimmten Genen) Krebserkrankungen gehäuft auftreten. Obwohl die Methoden der "molekular-genetik" wesentliche Fortschritte gemacht hat um diese Gen-Mutationen zu entdecken, bleibt bisher die Mehrheit erblicher Krebserkrankungen noch nicht erklärt. Neben vererbtem Brust-Krebs, sind familiären (erblichen) Tumoren des Dickdarmes die häufigsten. Man nimmt an, dass 20 - 30% aller Dick-und Enddarmkrebse aufgrund von vererbten Eigenschaften auftreten. Bisher konnte dabei in etwa 10% der Dickdarmkrebse die Ursache gefunden werden. In etwa 5 - 10% aller Dickdarm-Tumoren handelt es sich um ein direkt vererbtes Leiden (das heisst, die Kinder des/der Patienten/-in haben ein 50%-Risiko, auch das veränderte Genmaterial zu haben).

Von den erblichen Dickdarm-Tumoren sind die nicht-polypösen Karzinome die häufigsten (ca. 7%) und am schlechtesten als vererbt erkennbar. Eine Hauptaufgabe unserer Gruppe, ist deshalb die Erkennung dieser sogenannten hereditären nicht-polypösen Dickdarm-Karzinome (HNPCC). Einfacher ist das Erkennen von den erblichen polypösen Dickdarm-Tumoren (1 - 2%), da bei diesen Patienten der Dickdarm viele Wucherungen der Schleimhaut (Polypen) zeigt. Die Krankheit wird als familiäre Schleimhaut-Polypen-Erkrankung (FAP) bezeichnet.

Erbliche wie nicht-erbliche Formen des Darmkrebses entstehen aus einer anfangs gutartigen Wucherung der Darmschleimhaut, einem Polypen. Beim HNPCC treten Polypen zwar nicht häufiger auf als in der Normalbevölkerung, sie entstehen jedoch schneller und entarten leichter als bei Menschen ohne eine entsprechende Veränderung des Erbgutes (innerhalb von 2 Jahren, statt 10 Jahren). Die beim HNPCC veränderten (mutierten) Gene sind für die Kontrolle und Reparatur der Erbinformation (die in der DNA festgehalten ist) wichtig. Deshalb kommt es beim Ausfall dieser Gene gehäuft zur Krebs in den sich sehr schnell teilenden Zellen der Darmschleimhaut (die DNA wird nicht mehr richtig repariert), seltener auch an anderen Orten (Gebärmutter; Dünndarm, Magen, Gallenwege, Harnleiter).
Bei der Untersuchung der entfernten Tumoren lässt sich das Fehlen von Reparatur-Genen oft nachweisen und damit das Vorliegen eines erblichen Krebses beweisen.

Es gibt keine Merkmale, die eine eindeutige Unterscheidung des HNPCC vom nicht-erblichen Darmkrebs erlauben. Auffällig ist jedoch das gehäufte Auftreten von Darmkrebserkrankungen in der nahen Verwandtschaft. 1991 wurden daher von einer internationalen Expertengruppe Kriterien beschrieben, die den Verdacht auf HNPCC aufkommen lassen sollten (Amsterdam-Kriterien):

• Mindestens drei Personen einer Familie sind an einem Dickdarmkrebs erkrankt. Einer der Betroffenen ist erstgradig mit den beiden anderen verwandt
• Die Betroffenen gehören wenigstens zwei aufeinanderfolgenden Generationen an
• Bei mindestens einem Betroffenen trat der Darmkrebs vor dem 50. Lebensjahr auf

Damit man jedoch möglichst keine vererbliche Krankheit verpasst, klärt man auch schon bei andere Krebserkrankungen auf das Vorliegen einer HNPCC ab: In erster Linie bei Gebärmutterkrebs (Endometrium-Karzinom) bei jungen (<50J) Frauen. Krebserkrankungen des Dünndarms, der ableitenden Harnwege, der Gallenwege, des Magens und der Bauchspeicheldrüse können ebenfalls auftreten, sind in HNPCC-Familien jedoch deutlich seltener als der Dickdarm- oder Gebärmutterkrebs.

Weitere Hinweise für das Vorliegen eines HNPCC:

• Junges Erkrankungsalter: Dickdarmkrebs ist eine Erkrankung, die typischerweise gehäuft zwischen dem 55. - 70. Lebensjahr auftritt. In HNPCC-Familien sind Betroffene oft wesentlich jünger, durchschnittlich etwa 40 - 45 Jahre.
• Mehrfaches Auftreten eines Dickdarmkrebses: Nicht selten treten bei HNPCC-Patienten zwei oder mehr Dickdarmtumoren an verschiedenen Stellen des Dickdarms gleichzeitig oder zeitlich versetzt auf.
• Ort der Krebsentstehung: Bei etwa 70% der Patienten mit nicht-erblichem Darmkrebs entsteht der Tumor im linken, unteren Teil des Dickdarms. Bei Patienten mit HNPCC tritt der Darmkrebs jedoch gehäuft im rechten Anteil des Dickdarms auf.
• Auftreten eines Dickdarm- und Gebärmutterkrebses: Bei weiblichen Betroffenen können im Laufe Ihres Lebens Krebserkrankungen des Dickdarms und der Gebärmutter beobachtet werden.

Wird eine Veränderung (Mutation) der Reparatur-Gene, wie sie für HNPCC typisch sind festgestellt, so ist das Risiko dieser Person irgendwann im Leben an einem Dickdarmkrebs zu erkranken, etwa 80% (75% bis zum Alter von 65 Jahren). In der Bevölkerung ist dieses Risiko 5 - 6%. Wurde schon ein Dickdarmkrebs entdeckt und behandelt, ist das Risiko noch einmal zu erkranken bis zu 50%.
Frauen mit einer HNPCC Gen-Mutation haben zudem ein erheblich erhöhtes Risiko an Gebärmutter (Uterus/Endometrium)-Krebs zu erkranken (30% statt normal 3%) oder an Eierstock (Ovar)-Krebs (5 - 10% statt normal 1 - 2%).
Auch andere Krebsarten treten gehäuft bei HNPCC Gen-Mutationen auf: Dünndarm-; Magen-; Gallenwegs-; Bauchspeicheldrüsenkrebs und Karzinome der Harnleiter.
HNPCC-Träger können eine oder mehrere dieser Krebsarten entwickeln, jedoch müssen sie diese Tumoren nicht haben.

Die für die Dickdarm-Krebs-Entwicklung verantwortlichen Erbanlagen können in HNPCC (und FAP)-Familien von Generation zu Generation sowohl an männliche als auch an weibliche Nachkommen weitergegeben werden. Somit sind die Kinder von HNPCC-Patienten auch gefährdet, das mutierte HNPCC-Gen zu haben.
Die Wahrscheinlichkeit, daß ein Nachkomme diese veränderten Gene erhält, ist 50% (sogenannte autosomal dominante Vererbung). Im Laufe ihres Lebens entwickeln bis zu 80% der Träger einer HNPCC-Genmutation einen Dickdarmkrebs, einen Gebärmutterkrebs oder andere beim HNPCC gehäuft auftretende Tumoren (FAP-Träger erkranken ohne Massnahmen zu 100% an Dickdarmkrebs).

Wie bereits oben angeführt, kann es trotz entsprechender Hinweise schwierig sein, ein HNPCC von einem nicht-erblichen Dickdarmkrebs abzugrenzen. Seit wenigen Jahren besteht die Möglichkeit, molekulargenetische Untersuchungen an Tumormaterial durchzuführen, die die Diagnose eines HNPCC erhärten:
Diese Untersuchungen beruhen auf Veränderungen der Erbinformation in den Tumorzellen. Sind diese Veränderungen vorhanden, so spricht man auch von einer sogenannten Mikrosatelliteninstabilität, die sich bei etwa 85 - 95% aller Patienten mit HNPCC nachweisen läßt (bei weniger als 15% der nicht-erblichen Darmkrebse).
Für diese Untersuchung ist keine zusätzliche Gewebe- oder Blutentnahme erforderlich und sie kann auch im Nachhinein am konservierten Tumorgewebe untersucht werden. Bei Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität im Tumor und einer Häufung von Krebserkrankungen in Ihrer Familie ist die Diagnose eines HNPCC recht wahrscheinlich.

Jede Zelle im Körper enthält Erbmaterial (DNA), die das Wachstum, Zellteilung und die Funktion regelt. Ein Gen ist dabei die funktionelle Untereinheit dieser DNA. Jede Zelle hat tausende von Genen, die je eine spezifische Aufgabe haben. Manchmal werden Gene verändert, so dass sie nicht mehr richtig funktionieren. Diese Änderungen nennt man Mutationen. Sie werden bei der Zell-Teilung, durch innere und äussere Faktoren (z.Bsp. Bestrahlung) hervorgerufen. Meistens erkennt die Zelle solche Mutationen und korrigiert die Veränderungen der DNA. Dazu hat jede Zelle einen DNA-Reparatur Mechanismus, der mehrere spezialisierte Reparatur-Gene hat.
Werden Reparatur-Gene mutiert, so kann der DNA-Reparatur-Mechanismus nicht mehr korrekt funktionieren. Dadurch sammeln sich Veränderungen der Erbsubstanz an. Diese Veränderung der DNA kann schlussendlich zur Bildung von Krebs führen.
Bei HNPCC liegt eine Mutation der Reparatur-Gene vor: Am häufigsten sind die Gene MLH-1 oder MSH-2 betroffen. Aber auch Mutationen der Gene MSH-6, sowie PMS-1 und PMS-2 können zu HNPCC führen.

Leider kann man heutzutage nicht mit letzter Sicherheit ausschliessen, dass Mutationen der Reparatur-Gene vorliegen. Die molekular-genetische Untersuchungen können nur in etwa 70% die zugrunde liegende Mutation erkennen. Somit kann eine HNPCC nicht 100%-ig ausgeschlossen werden, auch wenn keine Mutation gefunden wurde.
Findet man jedoch eine eindeutige Veränderung, so können gesunde Angehörige der Familie, die wissen möchten, ob sie ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Darmkrebs haben, ebenfalls auf das Vorliegen dieser Veränderung untersucht werden. Findet sich diese Veränderung nicht, so ist ein HNPCC sicher ausgeschlossen. Weitere Untersuchungen sind nicht nötig.
Findet sich jedoch die besagte Veränderung der Gene in gesunden Familienangehörige, so sind diese ebenfalls Anlageträger, die HNPCC weiter-vererben können. Grundsätzlich gilt jedoch, daß das Ergebnis der Untersuchung keine Vorhersage erlaubt, ob und ggfs. wann tatsächlich eine Tumorerkrankung auftritt. Es können jedoch Wahrscheinlichkeiten genannt werden, mit denen diese bis zu einem bestimmten Lebensalter auftreten (siehe oben).
Auch wenn keine direkten vererblichen Gen-Mutationen vorliegen, so ist dass Risiko an Dickdarmkrebs zu erkranken für die nahen Verwandten erhöht. Siehe auch Risiko für Dickdarmkrebs.

Die Behandlung eines HNPCC unterscheidet sich im Wesentlichen nicht von der eines nicht-erblichen Darm- oder Gebärmutterkrebses. Die größte Bedeutung in der Behandlung des HNPCC hat daher die Operation: der gesamte vom Tumor erfaßte Darmabschnitt und die zugehörigen Lymphabflußbahnen mit Lymphdrüsen werden entfernt. Bei HNPCC-Patientinnen mit Gebärmutterkrebs wird die Gebärmutter komplett entfernt. Das genaue Vorgehen kann variieren und muss mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
Größere Tumoren können durch eine Kombination von Operation und medikamentöser Therapie behandelt werden. Wenn der gesamte Tumor entfernt werden konnte und noch keine anderen Organe betroffen sind (z.Bsp. Leber oder Lunge), so sind die Chancen einer vollständigen Heilung sehr gut. Wurden Absiedlungen festgestellt, so richten sich die therapeutischen Maßnahmen nach der Anzahl und der Lage dieser Ableger.
Aufgrund der Veranlagung für die erneute Entwicklung eines Darmkrebses und anderer Tumoren sollten Sie sich einer engmaschigen Nachsorge unterziehen. Diese beinhaltet neben der allgemeinen Darmkrebsnachsorge eine regelmäßige Darmspiegelung, um einen erneuten Darmkrebs frühzeitig erkennen zu können.

Die Krebserkrankungen, die in HNPCC-Familien gehäuft auftreten, sind oft heilbar, wenn man sie rechtzeitig erkennt. Deshalb ist eine regelmäßige Vorsorge bzw. Früherkennung ratsam. Es hat sich ferner bewährt, daß Sie und Ihre Familienangehörigen die Thematik mit dem behandelnden Arzt ausführlich besprechen, um die Erkrankung besser verstehen zu können. Jugendliche sollten sich ab dem 15. - 18. Lebensjahr durch ein Gespräch mit der Problematik vertraut machen. Nach unserer Erfahrung hat sich eine erste Auseinandersetzung mit der Thematik einige Jahre vor den erforderlichen Untersuchungen als günstig erwiesen. Oft fällt es Eltern verständlicherweise schwer, diese Thematik mit Ihren Kindern zu besprechen. In solchen Fällen kann die Problematik von familienunabhängigen Fachleuten thematisiert werden, um einen Dialog in der Familie einzuleiten.

Sollte in Ihrer Familie die Diagnose eines HNPCC gestellt werden, so sollten bei Ihnen und Ihren Familienangehörigen regelmäßige Früherkennungsuntersuchungen durchgeführt werden:
Diese umfassen neben einer 1- bis 2-jährlichen Dickdarmspiegelung besonders auch bei Frauen eine jährliche, erweiterte frauenärztliche Vorsorgeuntersuchung. Bei Personen mit nachgewiesener Veränderung des Erbmaterials empfehlen wir eine lebenslange Früherkennungsstrategie.
Angehörige bei denen sich diese spezifische Veränderung nicht nachweisen läßt, besitzen kein erhöhtes Darmkrebsrisiko gegenüber der Normalbevölkerung; die allgemein empfohlenen Krebsfrüherkennungsuntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden (ärztliche Untersuchung und Hämoccult®-Test jährlich, Darmspiegelung nach individueller Indikation).

Eine detaillierte Früherkennungsempfehlung für Sie oder Ihre Familienangehörigen kann Ihnen Ihr behandelnder Arzt (eventuell nach Rücksprache mit uns) erstellen.

Diagnostik eventuell auftretenden Fragen möglichst gerecht zu werden und Ihnen jeweils kompetente Ansprechpartner zu bieten, sind die Untersuchungen in ein interdisziplinäres Beratungskonzept eingebettet. Alle genetischen Untersuchungen muss (laut Gesetz) die betreffende Person zustimmen. Wir bieten deshalb eine vorausgehende genetische Beratung durch. Falls von Ihnen gewünscht, werden wir mit Ihnen auch die Ergebnisse und deren Konsequenzen besprechen. Dabei wird auch erörtert, welche Früherkennungsmaßnahmen für Sie sinnvoll und akzeptabel sind.

Die psychischen Auswirkungen einer molekulargenetischen Untersuchung sollten nicht unterschätzt werden. Dies gilt insbesondere bei der Diagnostik bei gesunden Familienangehörigen. So kann die Wartezeit bis zum Abschluß der Untersuchung ebenso als belastend empfunden werden wie das Ergebnis der Untersuchung selbst. Die Angst, an Dickdarm- oder an Gebärmutterkrebs zu erkranken, kann ebenso schwer zu ertragen sein, wie die Angst, die Mutation an die eigenen Kinder weiterzugeben. Auch bei der Gewissheit, Anlageträger zu sein, bleibt häufig eine Unsicherheit über den Verlauf der Erkrankung bestehen. Das Wissen um die tatsächlich bestehenden Risiken kann jedoch auch dazu genutzt werden, Vorsorge/Früherkennung bis hin zur Lebensplanung sinnvoll darauf abzustimmen. Natürlich besteht auch die Chance zu erfahren, daß kein erhöhtes Risiko besteht.

Alle Angaben, die Sie im Beratungsgespräch gemacht haben, sowie alle Ergebnisse der molekulargenetischen Untersuchung werden gemäß der ärztlichen Schweigepflicht vertraulich behandelt. Informationen werden nur mit Ihrer ausdrücklichen Zustimmung an Dritte weitergegeben. Sie können jederzeit ohne Angabe von Gründen von dem Untersuchungsangebot zurücktreten. Auch nach erfolgter Untersuchung können Sie auf die Mitteilung des Ergebnisses verzichten.
Wir möchten Sie jedoch ermutigen, Ihre Familienangehörigen über ein eventuelles vererbbares Risiko zu informieren. Diese müssen dann selbst entscheiden, ob und in welchem Rahmen sie sich untersuchen lassen wollen. Dazu können sie sich beim Hausarzt informieren und auf die Möglichkeit einer genetischen Beratung zurückgreifen.