Questions et réponses

Si on parle de cancer de l'intestin, on désigne presque systématiquement un cancer colorectal. Ce cancer commence à se développer généralement à partir de la muqueuse intestinale. On n'a pas encore complètement compris comment les cellules normales de la muqueuse se transforment en cellules cancéreuses. On sait cependant aujourd'hui qu'en plus des influences extérieures (comme manger gras, fumer, etc) certaines modifications génétiques (dégénérescence ou mutation) sont responsables d'un cancer. Ces influences sont de plus en plus importantes quand on prend de l'âge. C'est pour cette raison que les cancers apparaissent plus fréquemment à un âge plus avancé. Avec les tumeurs du poumon et du sein (mammaire) ou respectivement de la prostate, le cancer colorectal est le 3ème cancer le plus fréquent en Europe et aux USA.

Les tumeurs malignes du tractus gastro-intestinal qui ne touchent ni le côlon ni le rectum, sont relativement rares en Suisse (elles sont à peu près en 10ème position). Dans ce cas, ce sont surtout les cellules dégénérées de la muqueuse de l’œsophage et de l'estomac et moins celles de l'intestin grêle qui déclenchent le cancer. Les habitudes alimentaires et d'autres influences environnementales sont les principaux facteurs qui déclenchent un cancer. Une incidence élevée du cancer gastrique au sein d'une même famille est constatée, en particulier en ce qui concerne le cancer héréditaire du côlon (HNPCC). Il y a beaucoup moins de cas de cancers gastriques dans une même famille quand cette famille présente une autre modification de gènes.

Tandis que la plupart des tumeurs se développent sur la base d'une dégénérescence (mutation) de quelques cellules isolées dans la zone où s'est formé le cancer, des mutations peuvent être présentes dès la naissance dans des cellules du patrimoine génétique. Une telle modification est appelée une mutation germinale. Cela signifie que, en plus de toutes les cellules de l'organisme, les cellules germinales sont affectées et que cette modification peut donc être transmise à la descendance. Tandis que la plupart de ces mutations génétiques ne seront probablement jamais détectées, des cancers peuvent plus facilement se développer à l'occasion d'une mutation dans certaines parties spécifiques du génome (dans certains gènes). Bien que les méthodes de recherche en "génétique moléculaire" aient réalisé des progrès substantiels pour découvrir ces mutations génétiques, la majorité des cancers héréditaires ne s'expliquent toujours pas jusqu'à présent. En plus du cancer du sein héréditaire, les tumeurs familiales (héréditaires) du côlon sont les plus communes. On admet que 20 à 30% de l'ensemble des cancers colorectaux se déclarent pour des causes d'hérédité. Jusqu'à présent, la cause de ces cancers du côlon n'a pu être trouvée que pour environ 10% des cas. Pour environ 5 à 10% de toutes les tumeurs du côlon, il s'agit d'une maladie directement héritées du patrimoine génétique (cela signifie que les enfants du/de la patient/e ont un risque de 50% de posséder également ce matériel génétique modifié). 

Parmi les tumeurs héréditaires du côlon, les carcinomes sans polypose sont les plus fréquentes (environ 7%) et les plus difficiles à détecter comme étant de type héréditaire. Un des principaux objectifs de notre groupe, c'est donc de reconnaître ces fameux carcinomes colorectaux héréditaires sans polypose (HNPCC). Il est plus simple de reconnaître les tumeurs colorectales héréditaires polypoïdes (1 à 2%), étant donné que l'examen colorectal de ces patients révèle de nombreuses excroissances sur la muqueuse (polypes). Cette maladie est appelée polypose adénomateuse familiale (PAF).

Il n'y a pas de caractéristiques permettant de distinguer clairement le HNPCC d'un cancer non héréditaire. Toutefois, on observe un nombre important de cas de cancers colorectaux chez les proches parents. D'ailleurs, un groupe d'experts internationaux avaient décrit en 1991 des critères pouvant mener à une suspicion de HNPCC (critères d'Amsterdam):

• Au moins trois personnes d'une famille sont atteintes d'un cancer du côlon. L'une des personnes est parente au premier degré avec les deux autres
• Les personnes touchées appartiennent au moins à deux générations qui se suivent
• Le cancer est apparu avant l'âge de 50 ans au moins pour l'une des personnes concernées

Pour éviter, dans la mesure du possible, de passer à côté du diagnostic de maladie héréditaire, on recherche également s'il s'agit d'un HNPCC dans les autres cas de cancers: principalement dans le cas du cancer du col de l'utérus (carcinome endométrial) chez les jeunes femmes (<50a). Les cancers de l'intestin grêle, des voies urinaires, des voies biliaires, de l'estomac et du pancréas peuvent également être héréditaires, mais beaucoup plus rarement que celui du côlon ou du col de l'utérus dans les familles HNPCC.

Autres signes prouvant qu'on est en présence d'un HNPCC:

• Apparition précoce de la maladie: Le cancer colorectal est une maladie qui se manifeste généralement entre 55 et 70 ans. Dans les familles HNPCC, les personnes atteintes sont souvent beaucoup plus jeune, en moyenne environ 40 - 45 ans.
• Occurrences multiples d'un cancer du côlon: Il est courant chez les patients HNPCC que deux ou plusieurs tumeurs se développent simultanément, ou bien l'une après l'autre, à différents endroits du côlon.
• Localisation de la carcinogenèse: chez environ 70% des patients atteints d'un cancer non héréditaire, la tumeur se forme dans la partie inférieure gauche du côlon. Chez les patients atteints d'un HNPCC le cancer se forme cependant plus souvent dans la partie droite du côlon .
• Apparition des cancers du côlon et du col utérin: On peut observer chez les femmes concernées qu'elles développent tout au long de leur vie des cancers du côlon et du col de l'utérus.

Les formes héréditaires, ainsi que les non héréditaires du cancer du côlon se développent initialement à partir d'une prolifération bénigne de la muqueuse intestinale, à partir d'un polype. Dans le cas du HNPCC, les polypes n'apparaissent pas plus souvent que chez la population générale, mais ils se développent plus rapidement et dégénèrent plus facilement que chez des personnes qui ne possèdent pas cette modification caractéristique du matériel génétique (en 2 ans au lieu de 10). Les gènes modifiés (mutés) dans le cas du HNPCC sont importants car responsables du contrôle et de la réparation de l'information génétique (contenue dans l'ADN). C'est pour cette raison qu'un cancer se développe plus facilement dans les cellules de la muqueuse intestinale qui se divisent très rapidement si ces gènes sont défaillants (l'ADN n'est plus réparé correctement), et plus rarement également dans d'autres endroits (utérus, intestin grêle, estomac, voies biliaires, uretère).
L'analyse des tumeurs retirées révèle souvent l'absence de gènes de réparation, et prouve ainsi qu'on est en présence d'un cancer héréditaire.

Si on constate une modification (mutation) des gènes de réparation, typiques pour un HNPCC, le risque que cette personne développe un jour dans sa vie un cancer du côlon est d'environ 80% (75% jusqu'à l'âge de 65 ans). Dans la population, ce risque est de 5 à 6%. Si un cancer du côlon a été déjà découvert et traité, le risque de rechute est encore de 50%.
Les femmes porteuses du gène HNPCC ont également un risque bien plus important de développer un cancer de l'utérus (cancer de l'endomètre), (30% au lieu 3% pour la population normale), ou de l'ovaire (cancer ovarien), (5 à 10% au lieu de 1 à 2 % pour la population normale).
D'autres formes de cancer sont aussi plus fréquentes chez les porteurs des mutations génétiques HNPCC : les cancers de l'intestin grêle; de l'estomac; des voies biliaires; du pancréas et de l'uretère.
Les porteurs du HNPCC peuvent développer un ou plusieurs de ces cancers, mais ils n'ont pas obligatoirement ces tumeurs.

Les facteurs héréditaires responsables du développement du cancer du côlon dans des familles atteintes de HNPCC (et de PAF) peuvent se transmettre de génération en génération, que ce soit à des enfants de sexe masculin ou féminin. Ainsi, les enfants de patients atteints de HNPCC risquent également d'avoir le gène mutant HNPCC.
La probabilité qu'un enfant hérite de ces gènes modifiés est de 50% (c'est ce qu'on appelle une transmission autosomique dominante). Au cours de leur vie, jusqu'à 80% des porteurs d'une mutation génétique HNPCC développent un cancer du côlon, un cancer de l'utérus ou d'autres tumeurs fréquentes dans les cas de HNPCC (100% des porteurs de PAF développent un cancer du côlon si aucune mesure n'est prise).

Comme indiqué plus haut, il peut être difficile de distinguer un HNPCC d'un cancer du côlon qui ne serait pas héréditaire, même en présence de symptômes correspondants. Depuis quelques années, il est possible de procéder à des examens de génétique moléculaire sur du matériel tumoral, ce qui confirme le diagnostic de HNPCC:
Ces examens se basent sur une analyse des modifications du génome dans les cellules tumorales. Si ces modifications sont présentes, on parle de ce qu'on appelle une instabilité microsatellitaire, qui est observable chez 85 à 95% des patients atteints de HNPCC (contre moins de 15% pour des personnes atteintes d'un cancer du côlon qui ne serait pas héréditaire).
Pour cette analyse, il n'est pas nécessaire de refaire un prélèvement de tissu ou une prise de sang supplémentaires, et elle peut être réalisée ultérieurement sur le tissu tumoral conservé. Si on a observé une instabilité des microsatellites dans la tumeur et une nombre important de cancers dans votre famille, le diagnostic de HNPCC sera probablement établi.

Chaque cellule du corps contient des informations génétiques (ADN) qui régulent la croissance, la division et la fonction cellulaires. Un gène est la sous-unité fonctionnelle de l'ADN. Chaque cellule a des milliers de gènes qui ont chacun une tâche spécifique. Parfois, les gènes sont modifiés de sorte qu'ils ne fonctionnent plus correctement. Ces modifications sont appelées mutations. Elles sont provoquées lors de la division cellulaire par des facteurs internes et externes (comme par ex. des radiations). La plupart du temps, la cellule détecte de telles mutations et corrige les modifications de l'ADN. Pour cette fonction, chaque cellule possède un mécanisme de réparation de l'ADN qui a plusieurs gènes de réparation spécialisés.
Si les gènes de réparation subissent une mutation, le mécanisme de réparation de l'ADN ne pourra plus fonctionner correctement. Les modifications génétiques vont alors s'accumuler. Cette modification de l'ADN peut finir par provoquer la formation d'un cancer.
Dans les cas de HNPCC, il se produit une mutation des gènes de réparation: ce sont le plus souvent les gènes MLH-1 ou MSH-2 qui sont touchés. Mais les mutations des gènes MSH-6, PMS-1 et PMS-2 peuvent également conduire à un HNPCC.

Malheureusement, on ne peut exclure avec une certitude absolue aujourd'hui que des mutations de gènes de réparation soient présents. Les études de génétique moléculaire ne peuvent identifier cette mutation sous-jacente que dans environ 70% des cas. Ainsi, on ne peut pas exclure à 100% un cas de HNPCC, même si aucune mutation n'a été trouvée.
Cependant, si on détecte une modification clairement identifiable, on peut également rechercher la présence de cette modification chez les membres sains de la famille qui voudraient savoir s'ils ont un risque plus élevé de développer un cancer du côlon. Si on ne détecte pas cette modification, alors un HNPCC sera exclu avec certitude. D'autres analyses ne seront pas nécessaires.
Toutefois, si on détecte cette modification des gènes chez des membres sains de la famille, c'est qu'ils sont également des porteurs pouvant transmettre le HNPCC. Cependant, on part du principe que le résultat des analyses ne permet pas de prévoir si, et, le cas échéant, quand un cancer pourrait réellement se manifester. On peut cependant évoquer des probabilités de voir ce cancer se manifester jusqu'à un certain âge (voir ci-dessus).
Et même si aucune mutation génétique héréditaire directe n'a été détectée, le risque de développer un cancer du côlon est plus élevé pour les proches parents. Voir aussi Le risque de cancer du côlon.

Le traitement d'un HNPCC ne diffère pas fondamentalement de celui d'un cancer du côlon ou de l'utérus qui ne serait pas héréditaire. Le plus important dans le traitement du HNPCC, c'est en réalité l'opération: la totalité du segment d'intestin touché par la tumeur et les vaisseaux lymphatiques correspondants avec leurs ganglions sont retirés. Chez les patientes HNPCC atteintes du cancer de l'utérus, cet organe est complètement enlevé. La procédure, précise, peut varier et doit être discutée avec le médecin traitant.
Les tumeurs plus importantes peuvent être traitées par de la chirurgie combinée à un traitement médicamenteux. Si la totalité de la tumeur a pu être enlevée et si aucun autre organe n'est touché (comme par ex. le foie ou le poumon), alors les chances d'un rétablissement complet sont très bonnes. Si des métastases ont été détectées, alors les mesures thérapeutiques dépendront du nombre et de l'emplacement de ces ramifications.
En raison de risques de récidive d'un cancer du côlon et d'apparition de nouvelles tumeurs vous devriez vous soumettre à un suivi très strict . Ce suivi comprend, en plus du suivi général classique du cancer colorectal, une coloscopie régulière permettant de détecter à temps une récidive du cancer.

Les cancers qui se manifestent fréquemment dans les familles HNPCC peuvent souvent être guéris si on les détecte à temps. Par conséquent, un dépistage régulier ou une détection précoce sont souhaitables. Il a également été prouvé qu'il vous faut, vous et votre famille aborder en détail la thématique du cancer avec le médecin traitantafin de mieux comprendre votre maladie. Les adolescents devraient se familiariser dès l'âge de 15 -18 ans avec cette problématique grâce à une discussion sur ce sujet. D'après notre expérience, un premier débat sur le sujet quelques années avant les analyses nécessaires s'est révélé utile. On comprend bien qu'il est souvent difficile pour les parents d'aborder ce sujet avec leurs enfants. Dans de tels cas, la question peut être abordée avec des spécialistes n'ayant aucun lien avec la famille qui peuvent amorcer le dialogue à développer ensuite en famille. 

Si un diagnostic de HNPCC est posé dans votre famille, il faut que vous et les membres de votre famille vous vous soumettiez à des examens réguliers pour un dépistage précoce du cancer:
 Ceux-ci comprennent une coloscopie 1 à 2 fois par an avec, en plus pour les femmes spécifiquement, un bilan gynécologique poussé une fois par an. Pour les personnes chez lesquelles on a détecté une modification du génome, nous recommandons une stratégie de dépistage précoce à vie.
Les membres de la famille chez lesquels on n'a pas détecté de modification spécifique, n'ont pas un risque de cancer colorectal plus élevé que la population moyenne; les tests de dépistage du cancer généralement recommandés devraient être réalisés à intervalles réguliers (un examen médical et un test Hemoccult® chaque année, une coloscopie en indication individuelle).

Votre médecin traitant peut établir pour vous ou vos proches un programme précis de dépistage précoce (éventuellement après nous avoir consulté).

Pour nous appliquer au mieux à répondre aux éventuelles questions concernant le diagnostic et vous offrir systématiquement des interlocuteurs compétents, nous incluons les examens dans un concept global de conseil et d'accompagnement interdisciplinaire. La personne concernée doit donner son accord (selon la loi) pour tous les tests génétiques devant être pratiqués. Nous proposons donc un conseil génétique préliminaire. Si vous le souhaitez, nous discuterons aussi avec vous des résultats et de leurs conséquences. A cette occasion, nous discuterons également des mesures de dépistage précoce qui seraient adaptées et acceptables pour vous.

L'impact psychologique d'un test de génétique moléculaire ne doit pas être sous-estimé. C'est particulièrement vrai au moment du diagnostic des membres sains de la famille. Le temps d'attente jusqu'à l'élaboration des conclusions des analyses peut être ressenti comme oppressant, tout comme le résultat des analyses en lui-même. La peur d'avoir un cancer du côlon ou de l'utérus peut être tout aussi difficile à supporter que la peur de transmettre la mutation à ses enfants. Même si on a la certitude de n'être que porteur du génotype, il reste souvent une incertitude quant à l'évolution de la maladie. Connaître les risques réels peut cependant être mis à profit pour s'organiser de manière adaptée depuis le stade de prévention/dépistage précoce jusqu'à l'organisation de sa vie en conséquence. Bien sûr, on a aussi l'opportunité d'apprendre qu'il n'y a pas de risque accru.

Toutes les informations que vous aurez transmises lors de la consultation, ainsi que tous les résultats des tests de génétique moléculaire sont confidentiels selon le principe de l'inviolabilité du secret médical. Les informations ne seront transmises à des tiers qu'avec votre accord explicite. Vous pouvez vous retirer de notre programme d'analyses à tout moment et sans donner de raisons. Même après avoir terminé vos examens, vous pouvez renoncer à en connaître les résultats.
Cependant, nous souhaitons vous encourager à informer vos proches sur un éventuel risque héréditaire. Ces derniers devront alors décider pour eux-mêmes s'ils veulent se soumettre à des examens et dans quelles conditions. Il peuvent se renseigner auprès de leur médecin de famille dans ce but et recourir à la possibilité d'un conseil génétique.